p63
deficiency activates a program of cellular senescence and leads to accelerated aging {חסר ב- p63 מפעיל תוכנית של הזדקנות תאית ומוביל להזדקנות מוגברת} ה- tumor suppressor p53
משחק תפקיד ראשי בהזדקנות אורגניזמים. מנגנון תאי משוער להפעלת תהליך ההזדקנות הוא הזדקנות תאית, המתווכת באופן חלקי ע"י p53.
למרות שתאים מזדקנים מצטברים בפרטים מבוגרים, רוב המחקרים התבססו על התאמה בין מבחני הזדקנות in vitro עם פנוטיפים של הזדקנות in vivo. כאן, תוך שימוש בשני מודלים שונים של עכברים, בהם החלבון p63 הקשור ל- p53 מעורער, מדגימים כי הזדקנות תאית והזדקנות האורגניזם קשורות זו לזו באופן הדוק, וששני תהליכים אלה מתווכים ע"י אובדן p63. נמצא כי עכברים בעלי גנוטיפ p63+/- הינם בעלי אורך חיים קצר יותר ומראים סממנים של הזדקנות מוגברת. גם חסר ב- p63, המושרה בתאי מין וגם חסר המושרה בתאים סומטים, מפעיל הזדקנות תאית נרחבת עם ביטוי מוגבר של סמני ההזדקנות- SA-β-gal, PML, p16INK4a. בעזרת שימוש במערכת p63 מותנית, מושרית וספציפית לרקמה, מראים שוב כי חסר ב- p63
משרה הזדקנות תאית וגורם לפנוטיפים מוגברים של הזדקנות בבוגר. אם כן, התוצאות מעידות על קשר סיבתי בין הזדקנות תאית להזדקנות in vivo, ומדגימות כי חסר ב- P63 מגביר תהליך זה.
p63
deficiency activates a program of cellular senescence and leads to accelerated aging William M. Keyes,1
Ying Wu,1 Hannes Vogel,2 Xuecui Guo,1 Scott W. Lowe,1 and Alea A. Mills1,3
1 Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York 11724, USA;
2 Stanford University, Stanford, California 94305, USA The p53 tumor suppressor plays a key role in organismal aging. A cellular mechanism postulated to drive the aging process is cellular senescence, mediated in part by p53. Although senescent cells accumulate in elderly individuals, most studies have relied on correlating in vitro senescence assays with in vivo phenotypes of aging. Here, using two different mouse models in which the p53-related protein p63 is compromised, we demonstrate that cellular senescence and organismal aging are intimately linked and that these processes are mediated by p63 loss.
We found that p63+/− mice have a shortened life span and display features of accelerated aging. Both germline and somatically induced p63 deficiency activates widespread cellular senescence with enhanced expression of senescent markers SA-_-gal, PML, and p16INK4a. Using an inducible tissue-specific p63
conditional model, we further show that p63 deficiency induces cellular senescence and causes accelerated aging phenotypes in the adult. Our results thus suggest a causative link between cellular senescence and aging in vivo, and demonstrate that p63 deficiency accelerates this process.
[Keywords:
Aging; mouse models; p63; senescence] Supplemental material is available at http://www.genesdev.org.
Received March 5, 2005; revised version accepted July 5, 2005.