משפטים למרץ 2015 מציאה ואנוטציה של מוטציות דה-נובו חדשות בילד הסובל מסכיזופרניה של הילדות — מחקר זה עוסק במופע נדיר וחמור של הפרעה התפתחותית נוירונלית – סכיזופרניה של הילדות (Childhood-onset schizophrenia (COS)). בCOS  קיימת אבנורמליות בולטת בהקשר של הפרעות התפתחותיות פרי-פסיכוטיות ואבנורמליות בהתפתחות המח בהשוואה לסכיזופרניה המתפרצת בשלב מאוחר יותר. להפרעה בסיס גנטי חזק כאשר עד היום ידועות מספר מוטציות המקושרות אליה. הפרוייקט שם לו למטרה למצוא מוטציות דה-נובו חדשות באקסום של ילד מתחת לגיל 13 הסובל מ COS ולנסות ולמצוא קשר בינן לבין הופעת ההפרעה. הדבר נעשה בעזרת כלים ביואינפורמטיים רבים לצורך אנוטציה של המוטציות השונות ברמת הדנ"א, הרנ"א והחלבון. לאחר Alignment של אקסום הילד לגנום רפרנס וניפוי מוטציות הנפוצות באוכלוסיה (Natural Variants) ומוטציות מורשות מהוריו, נמצאו חמש מוטציות דה-נובו מסוג SNPs וDeletion . מצאנו כי מוטציה אחת גורמת למחיקה של חומצה אמינית שמורה בחלבון gon4l בדומיין המשמש לאינטראקציות חלבון-חלבון. יתכן שעקב פגיעה זו לא תתאפשר יצירת קומפלקס חשוב בעל תפקיד בבקרת ביטוי גנים הכולל בתוכו חלבון זה. מוטציה נוספת שמצאנו יתכן ומונעת קישור של פקטור השעתוק SP1 ל 5'UTR של גן NDUFA f7 ועל כן נפגם שעתוק הגן. בנוסף, נראה כי מוטציה זו מערערת את המבנה השניוני של מולקולת הרנ"א (במידה ונוצרת) כך שיעילות התרגום יורדת. מוטציה שלישית גורמת להחלפת חומצה אמינית בדומיין הוריאבילי של נוגדן PSG4 המתבטא בזמן היריון.
מוטציה אחרת פוגעת ביציבות מולקולת הרנ"א של גן UGT2B17
 על ידי העלאת האנרגיה החופשית המינימלית של המבנה ובנוסף גורמת להחסרת אזור מבני שכנראה חשוב לקישור של פקטורים שונים. ככל הנראה ארבע מוטציות אלה הביאו לפגיעה משמעותית באחת מהרמות הגנטיות שנבדקו אך לא ניתן לשייך אחת מהן בוודאות סטטיסטית להופעה ההפרעה. בנוסף, רבים מהכלים הביואינפרומטיים שהשתמשנו בהם מבוססים על אלגוריתמי חיזוי כך שניסויי המשך ממוקדים בהחלט מומלצים. המשך העבודה כולל ריצוף ומציאת מוטציות דה-נובו בעוד 200 ילדים הסובלים מCOS  בארץ. מוטציות אשר ימצאו ברוב מובהק יחקרו לעומק כאשר המטרה הסופית היא למצוא את אלה אשר הקשר שלהן להפרעה הוא החזק ביותר.        מבוא
סכיזופרניה הינה הפרעה נפשית נפוצה ממנה סובל 1 אחוז מהאוכלוסייה. לרוב ההפרעה מתפרצת בגיל ההתבגרות עקב טריגר כמו אירוע מלחיץ או טראומתי (1).
בסכיזופרניה קיימים שני סוגי סימפטומים ; סימפטומים חיוביים כמו: הזיות, דלוזיות, דיבור לא מאורגן ועוד וסימפטומים שליליים כמו: חוסר אנרגיה ומוטיבציה, נסיגה חברתית, ירידה בתפקוד וכו'.
קיימות מספר גישות ביולוגיות המנסות להסביר את הופעת ההפרעה. סברה אחת מיני רבות מדברת על גורמים גנטיים שונים- מחקרים רבים בתאומים מונוזיגוטיים מראים עליה הקרובה ל 50 אחוזים בסיכוי של תאום אחד לחלות בסכיזופרניה כאשר תאום שני סובל מההפרעה (1). אחת ההיפוטזות החזקות מדברת על פעילות מוגברת של הניורוטרנסמיטור דופאמין במערכת הלימבית כסיבה לסכיזופרניה (2). היפותזה נוספת מדברת על שינויים מורפולוגים במבנה המח (חדרים מוגדלים) (3) (4) והיפותזה שלישית מדברת על הדבקה ויראלית של העובר לפני הלידה הגורמת לכל אלה (5). עם זאת, עד היום אין סיבה חד משמעית להופעת ההפרעה בעיקר מאחר ומדובר במחלה פוליגנטית שמערבת בתוכה גנים רבים וגם גורמים סביבתיים.
סוג אחד של סכיזופרניה היא סכיזופרניה של הילדות ((Childhood-onset schizophrenia (COS). מדובר על הפרעה מאוד נדירה, כאשר סובלים ממנה 1 מתוך 40 אלף ילדים. ההפרעה מאובחנת כאשר יש הופעה של הסימפוטומים מתחת לגיל 13. מחקר זה מתמקד דווקא בסוג נדיר זה של סכיזופרניה מאחר ומשערים שהמקרים של COS הם הומוגנים יותר ולכן קל יותר לחקור אותם. קיימת פחות השפעה של הסביבה בגיל מוקדם וכך המרכיב הגנטי חזק יותר (6).
פרט לנדירות ההפרעה, היא גם בעלת מופע יותר חמור. קיימת בה יותר אבנורמליות באספקטים של הפרעות פרי-פסיכוטיות הקשורות להתפתחות כמו ליקויים בתקשורת, שייכות חברתית והתפתחות מוטורית. בנוסף, קיימת גם אבנורמליות של התפתחות המח לעומת סכיזופרניה המתפרצת בגיל מאוחר יותר (7).
במחקרים קודמים הנעשו בהשתתפות ילדים הסובלים מCOS  נמצאו שני SNPs סיגניפיקנטים ידועים מהמאגר של GWAS הקיימים בגנום של אותם ילדים ואינם קיימים אצל אחיהם הבריאים. אחד מהם ממוקם בכרומוזום 18 באינטרון השלישי של הגן TCF4
המקושר לפסיכוזות ולליקויים בהתפתחות ניורונלית.
מחקרים נוספים בדקוCNV  שהינו גורם סיכון ידוע המקושר להרבה מחלות התפתחותיות.
נמצא כי לחולי COS יש באופן משמעותי יותר CNV כרומוזומליים נדירים המתפרשים על איזורים גנומים …